Atlante in vivo nel cervello
umano della distribuzione della serotonina
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 01 aprile 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Appena due settimane fa, pubblicando la recensione
di uno studio sul recettore della serotonina 5-HT2C, abbiamo proposto dei cenni
storici su quella che possiamo considerare l’ammina biogena più studiata
nell’ultimo mezzo secolo; ora, prima di presentare un atlante in vivo del sistema della serotonina nel
cervello umano, riprendiamo quei cenni a scopo introduttivo:
“Nel 2011 all’età di 91 anni è scomparso Maurice M. Rapport, il biochimico che, trasferitosi dal California Institute of Technology (CIT) alla Cleveland Clinic Foundation dove ebbe la collaborazione di Irvine H. Page e Arda A. Green, nel 1948 isolò e denominò serotonina la molecola responsabile di un effetto vasoattivo piastrinico studiato da tempo[1]. Rapport da solo ne identificò la struttura quale 5-idrossitriptamina (5-HT) ed aprì la strada alla ricerca che ne ha indagato il ruolo di neurotrasmettitore nel cervello. Ricordiamo che, indipendentemente, il farmacologo italiano Vittorio Erspamer, che aveva isolato dagli anfibi oltre un centinaio di molecole ad azione neurotrasmissiva e aveva studiato le monoammine nel sistema delle cellule enterocromaffini dei vertebrati, isolò la 5-HT dalla mucosa intestinale di rana, lavorando col suo professore Maffo Vialli, nel 1935, l’anno della sua tesi di laurea[2]. Erspamer aveva chiamato “enteramina” la serotonina.
Dopo l’isolamento dell’ammina biogena da parte di Rapport, Erspamer aveva continuato i suoi studi, stabilendo la struttura indolica della molecola nel 1952 e, infine, identificando l’enteramina con la serotonina in uno studio condotto con Asero[3].
Nel 1953 Twarog e Page rilevarono la 5-HT in estratti di cervello, portando a 3 i distretti dell’organismo in cui l’indolalchilammina era stata isolata: piastrine, tratto gastroenterico ed encefalo.
Gli studi sulla serotonina, insieme con quelli dedicati agli altri neurotrasmettitori, hanno segnato un’epoca della ricerca, alla quale si può dire sia seguita quella dei recettori, che ancora costituiscono un argomento di speciale interesse e di grandi investimenti, sia in neuropsicofarmacologia sia in neurobiologia molecolare.
Anche la storia dei recettori della serotonina ha origini lontane negli anni Cinquanta del Novecento, e convenzionalmente si fa risalire il suo inizio alla pubblicazione nel settembre 1957 del lavoro di Gaddum e Picarelli, Two kinds of tryptamine receptor[4]. L’incipit del riassunto dello studio recita: “Vi sono due tipi di recettore della triptamina nell’ileo della cavia, specificamente i recettori M che possono essere bloccati dalla morfina e i recettori D che possono essere bloccati dalla dibenzilina”[5]. Gli autori concludono ipotizzando che i recettori tipo M sono localizzati nel tessuto nervoso, mentre quelli tipo D sono nel tessuto muscolare liscio.
Lo sviluppo dei saggi con radioligando negli anni Settanta dà inizio alla storia recente: i siti di legame contraddistinti da alta affinità per [3H]-5-HT furono indicati come recettori 5-HT1; i siti con alta affinità per [3H]-spiroperidolo furono definiti recettori 5-HT2. L’impiego delle tecniche di biologia molecolare ha poi consentito la rapida scoperta di numerosi sottotipi recettoriali raggruppati in tre famiglie principali: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3[6]”[7].
Il sistema della serotonina[8] nel nostro encefalo modula molte funzioni cerebrali di assoluto rilievo, partecipa ad una lunga lista di processi fisiologici ed è sede di alterazioni critiche in vari processi psicopatologici, che vanno dalla depressione maggiore al disturbo ossessivo-compulsivo. Beliveau e colleghi hanno proposto un atlante in vivo, multidimensionale e ad alta risoluzione (HR, da high-resolution) di quattro dei recettori serotoninergici più studiati del nostro cervello (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A e 5-HT4) e della proteina trasportatrice della 5-HT (5-HTT, da 5-HT transporter).
L’atlante è stato creato con dati di neuroimaging molecolari e strutturali di alta risoluzione ottenuti mediante scansioni di tomografia ad emissione di positroni (PET) e di tomografia in risonanza magnetica nucleare (MRI, da magnetic resonance imaging) del cervello di 210 persone sane, ossia prive di manifestazioni cliniche di malattia e, in particolare, non affette da disturbi neurologici o psichiatrici.
(Beliveau V., et al. A High-Resolution
In Vivo Atlas of the Human Brain’s Serotonin System. Journal of Neuroscience – 37 (1): 120-128, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Neurobiology of Research Unit and Center for
Integrated Molecular Brain Imaging, PET an Cyclotron Unit, Faculty of Health
and Medical Sciences, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet,
Copenhagen (Danimarca); Athinoula
A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Department
of Radiology, Massachusetts General Hospital, Boston (USA); Harvard Medical
School, Boston (USA).
La maggior parte dei corpi cellulari dei neuroni
dell’encefalo contenenti serotonina è concentrata lungo la linea mediana del
tronco encefalico, ma gli assoni di queste cellule raggiungono praticamente
ogni area della parte superiore del sistema nervoso centrale. Una innervazione
straordinariamente diffusa e pervasiva, come fu notato già nel 1964 da Dahlstrom e Fuxe che, impiegando
la tecnica di istofluorescenza di Falck-Hillarp,
evidenziarono e descrissero nove gruppi di cellule nervose serotoninergiche (da
B1 a B9) concentrate nei nuclei del rafe.
Anche se pragmaticamente si tende ad identificare
questa regione con la neurotrasmissione serotoninergica encefalica, una
frazione non trascurabile di cellule contenenti l’indolalchilammina è
localizzata all’esterno; per converso, non tutti i neuroni del rafe sono
serotoninergici: solo il 40-50% dei pirenofori del nucleo dorsale contiene
5-HT.
Dal nucleo del rafe
mediano e dal nucleo del rafe dorsale
emergono 2 diversi sistemi serotoninergici che differiscono per caratteristiche
elettrofisiologiche e per l’inibizione da parte degli autorecettori
somatodendritici.
Il sistema del nucleo del rafe mediano proietta
massicciamente all’ippocampo dorsale, al setto e all’ipotalamo, mentre il
sistema del nucleo del rafe dorsale proietta con altrettanta densità
all’ippocampo ventrale, all’amigdala e allo striato. Entrambi i sistemi
serotoninergici proiettano alla neocorteccia con una precisa organizzazione
topografica. Tale precisa ripartizione spaziale trova riscontro in specifiche
funzioni di set di neuroni
serotoninergici fra loro indipendenti. Un’importante evidenza in contrasto con
il ruolo generale e generico di modulatore diffuso e non selettivo che in
genere si attribuisce alla 5-HT.
L’atlante multidimensionale creato con immagini
molecolari e strutturali PET ed MRI ad alta risoluzione di 5-HT1A, 5-HT1B,
5-HT2A, 5-HT4 e 5-HTT, proposto da Beliveau e colleghi, deriva da scansioni del
cervello di 210 persone non affette da disturbi neurologici o psichiatrici e,
pertanto, può rappresentare un modello fisiologico della distribuzione dei
neuroni sotto l’influenza della serotonina. I ricercatori hanno paragonato le
misure regionali di legame mediante PET con i risultati
dello studio autoradiografico
dell’encefalo post-mortem, ed hanno
riscontrato un’alta correlazione per 5 dei “bersagli” della 5-HT. L’analisi di
questi risultati ha consentito loro di trasformare l’atlante per rappresentare
la densità delle proteine, esprimendola
in picomoli per millilitro.
Il passo successivo dello studio è consistito in una
valutazione molecolare topografica condotta sfruttando i dati dell’Allen Atlas of Human Brain. In
particolare, è stata valutata l’associazione regionale fra la concentrazione
delle proteine e l’espressione degli mRNA nell’encefalo umano, paragonando la
densità della 5-HT nelle aree mappate dall’atlante molecolare con i dati
provenienti dall’Allen Atlas of Human
Brain, e sono state identificate specifiche associazioni con recettori e
trasportatori, che mostrano la relazione regionale fra le due misure.
Questi dati, nel loro insieme, forniscono un quadro
di conoscenze nuovo sui sistemi neuronici encefalici che segnalano mediante 5-HT.
L’atlante della distribuzione dei principali
recettori e del trasportatore della serotonina e, in particolare, la mappa
regionale della densità delle proteine del sistema della serotonina e il
rapporto fra densità delle proteine recettoriali e trasportatrici e livelli di
mRNA, ha consentito di scoprire associazioni uniche fra espressione e densità
delle proteine a ad un grado elevato di dettaglio. In conclusione, si può
osservare che questo atlante di neuroimmagini realizzato in vivo fornisce conoscenze su sintesi, trasporto e densità
regionale di proteine del cervello umano e costituisce una fonte di
informazioni e uno strumento di confronto per la valutazione di stati
fisiopatologici alla base di disturbi neurologici e psichiatrici.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Rapport M. M., et al. Serum vasoconstrictor (serotonin). IV. Isolation and characterization. Journal of Biological Chemistry 176: 1243-1251, 1948.
[2] La tesi aveva per titolo: Il sistema delle cellule enterocromaffini nei vertebrati. L’importanza del lavoro di Erspamer fu sottolineata da Viktor Mutt del Karolinska Institutet con queste parole: “Vittorio Erspamer ha realizzato nel nostro tempo quello che i suoi connazionali, Cristoforo Colombo da Genova e Amerigo Vespucci da Firenze, fecero cinque secoli fa: scoprire un continente da esplorare”. Spiace leggere in Basic Neurochemistry, testo di riferimento per la neurochimica anche in Italia, due menzioni entrambe col cognome sbagliato (“Esparmer”), segno evidente che l’autrice del capitolo sulla serotonina, Julie G. Hensler, non conosceva affatto questo straordinario ricercatore e il suo prezioso e monumentale lavoro neurochimico [Cfr. Basic Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers, Price), p. 301, AP, 2012]. Alla sua scomparsa, il ricordo commosso che ne fece Rita Levi-Montalcini fu un’occasione per rendere pubblica la stima incondizionata che tutta la vita aveva nutrito per lui.
[3] Vittorio Erspamer and Biagio Asero, Isolation of Enteramine from Extracts of Posterior Salivary Glands of Octopus Vulgaris and of Discoglossus Pictus Skin. Journal of Biological Chemistry 200 (1): 311-318, 1953 (lavoro del 1952 inserito nel numero del 1° gennaio ‘53).
[4] Gaddum J. H. & Picarelli Z. P., Two kinds of tryptamine receptor. Br J Pharmacol Chemother. 12 (3): 323-8, 1957.
[5] Gaddum J. H. & Picarelli Z. P., op. cit.: abstract.
[6] Alla famiglia dei recettori 5-HT3 appartengono anche: 5-HT4, 5-ht5A, 5-ht5B, 5-HT6, 5-HT7. Per una descrizione dettagliata dei sottotipi recettoriali della serotonina si rimanda a manuali e trattati di neurochimica e neurofarmacologia.
[7] Note e Notizie 18-03-17 Nuove interessanti acquisizioni sul recettore 5-HT2C.
[8] Convenzionalmente si impiega questa espressione anche se, alla luce delle conoscenze attuali, è più corretto parlare di più sistemi di neuroni che segnalano mediante 5-HT.